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计算机辅助药物分子设计精选ppt

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计算机辅助药物分子设计 ? 药物:是人类用来预防、 治疗、诊断疾病,或为了调 节人体功能、提高生活质量 、保持身体健康的化学品。 ? 新药需求:对生活水*要 求提高;对新疾病(HIV、 SARS、H1N1)的诊断与治 疗;耐药性。 ? 药物的设计与研发:成 为一门新的学科。 我国制药业目前状况:以仿制 为主,自己创制的新药仅占2%-3%。 药物研发的时间和费用:一种 新药,花费10~12年,耗资10亿美 元。 计算机辅助药物设计:发展新 的理论计算方法,从传统偶然发现 到计算机辅助设计。 新药研究的三个重要阶段 ? 先导( 导向) 化合物( Lead compound) 的发 现; ? 先导化合物的优化研究; ? 临床与开发研究。 新药物研究的主要途径 ? 天然产物的获得( 先导药物主要来源) ; ? 现有药物的开发( 包括部分结构改造) ; ? 生理学机理研究( 包括代谢研究) ; ? 90年代诞生了组合化学( Combinatorial Chemistry ) ; ? 偶然发现与随机筛选 ? 药物合理设计与高通量筛选( Mass Screening or High Throughput Screening ) 青霉素的发现 1928年的一天,弗莱明和往常一样,一到 实验室,便观察培养皿里的葡萄球菌的生 长情况。突然,他发现一个培养皿里生长 了一团青绿色的霉。 他注意到,青霉周围呈现出一片清澈。弗 莱明立刻意识到,这是葡萄球菌被杀死的 迹象。 为了证实自己的判断,弗莱明用吸管从培 养皿中吸取了一滴溶液,涂在干净的玻璃 上,然后放在高倍显微镜下观察。结果, 溶液里一个葡萄球菌也没有。 发现,青霉所分泌的物质,对白喉菌、炭 疽菌等,都有强效的杀菌效果。 计算机辅助药物设计 ? 传统药物设计具有很大的盲目性,一般*均要筛 选10000种化合物以上才能得到一种新药,因此 开发效率很低。 ? 随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物 化学的发展,药物设*肓死硇越锥危且 据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生 命科学的研究成果,针对潜在的药物设计靶点, 并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特 征,利用计算化学和分子模拟方法设计出合理的 药物分子。 青光眼 白血病 药物设计目标: 设计一个与受体结合能力强的化合物 依据酶催化反应物的结构设计 计算受体与配体相互作用的方法 ? 量子化学法QM ? 分子力学MM ? 量子化学与分子力学结合方法QM/MM 分子力学方法 分子力学优缺点 ? 优点: 计算速度快 概念清楚,便于理解及应用 ? 缺点: 不能处理电荷的极化现象 不能很好处理金属原子 不能处理化学键的断裂 0.5~1.0 类药5规则 ? 类药五原则,是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年提出的筛选类药分子的五条基本法则, 符合Lipinski规则的化合物会有更好的药代动力学性质, 在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度,因而也更 有可能成为口服药物。类药五原则(rule of five)也称为 Lipinski规则,其内容如下:一个小分子药物中要具备以 下性质 1.分子量小于500; 2.氢键给体数目小于5; 3.氢键受体数目小于10; 4.脂水分配系数小于5; 5.可旋转键的数量不超过10个。 类药5规则 ? 在长期的实践过程中,药物化学家们对 Lipinski规则作出简化,形成“四规则”和 “三规则”,但是四规则和三规则有时仍 然被称作“五规则”,这里的五指的是各 条规则的判别值均为5或500。简化后的四 规则去掉了关于可旋转键的数量限制; 三规则进一步去掉了对氢键受体数量的 限制。这是根据口服药物总结出的经验型 规律,是小分子药物设计的有效指导原则 。 脂水分配系数 脂水分配系数(lipo-hydro partition coefficient) 为化合物在脂相和水相间达到*衡时的浓度比值, 通常是以化合物在有机相中的浓度为分子,在水相 中的浓度为分母。脂水分配系数越大,越易溶于脂 ,反之则越易溶于水。易溶于脂的物质在机体内呈 现亲脂性或疏水性,而易溶于水的现象称为亲水性 脂水分配系数以P表示,化合物在有机相中浓度Co ,在水相的浓度Cw P C oct C water 脂水分配系数(cont.) 1-octanol OH water O H H Since the differences are usually on a very large scale, Log10(P) is used. 基于密度泛函理论与蛋白模型 的流感病毒抑制剂的设计 Neuraminidases cleave host receptors help release of new virions 流感病毒神经氨酸酶与抑制剂的 复合物 基于密度泛函与蛋白模型的 方法 ? 传统力场计算方法:缺点:精度低, 不具有普遍性;优点:速度快。 ? 传统量子力学方法:缺点:速度慢, 体系小,没有被广泛应用;优点:精 度高; ? 基于蛋白模型与密度泛函的方法: 简化计算体系,提高计算精度; 蛋白模型方法的应用 -流感病毒抑制剂的设计 ? 流感病毒的危害性:传染性强 ;威 胁生命安全 ,例如H5N1、H1N1。 ? 神经氨酸酶流感药物:扎那米韦 (Zanamivir)、奥塞米韦(Oseltamivir) 。 ? 新型流感病毒抑制剂的必要性: 抗药性的新变异病毒的出现;提高药 效。 研究方法 配 体 设 计 蛋蛋白白质质三三维维晶晶体体结结构构 ((PDPDB Bc:o1dFeK:1GF)KG) 受体蛋白质模型 (~400个原子) DFT方法优化各项构型 (蛋白质模型,配体,蛋白质-配体复合体) 计计算算各各项项的能能量量 受体



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